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膀胱癌是起源于膀胱尿路上皮的惡性腫瘤，占我國(guó)泌尿生殖系腫瘤發(fā)病率的第一位。主要包括尿路上皮（移行細(xì)胞）癌、鱗狀細(xì)胞癌和腺癌，其中，膀胱尿路上皮癌最為常見，占膀胱癌的90%以上。根據(jù)腫瘤侵犯膀胱的深度和預(yù)后特點(diǎn)，臨床上將膀胱癌分為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(non-muscle-invasive urothelial cancer, NMIBC)和肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(muscle-invasive urothelial cancer, MIBC)，其中又以NMIBC為主要類型，通常具有相對(duì)較好的預(yù)后。

據(jù)報(bào)道，膀胱癌的發(fā)病率為6.6/10萬，男性的發(fā)病率為女性的3~4倍，膀胱癌易轉(zhuǎn)移、易復(fù)發(fā)、治療手段有限，其中晚期膀胱癌患者的長(zhǎng)期生存率很低，大約僅有5%的轉(zhuǎn)移性膀胱癌患者存活5年或更長(zhǎng)時(shí)間。

膀胱癌的治療是一直存在的臨床難題，近30年來，膀胱癌的治療實(shí)際上沒有太多的進(jìn)展，主要的手段為手術(shù)和以鉑類為基礎(chǔ)的化療。鉑類為基礎(chǔ)的化療是晚期患者的治療首選，臨床反應(yīng)率約為50%，但治療后患者會(huì)出現(xiàn)耐藥的問題，腫瘤進(jìn)展后沒有很好的治療方法。但是膀胱癌目前還沒有得到深入的研究，而且很少有能客觀反映膀胱癌生物學(xué)特性的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀?/p>

美國(guó)哥倫比亞大學(xué)和紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心合作成功建立了膀胱癌的類器官模型，相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年4月5日的Cell期刊上，文章題目為Tumor Evolution and Drug Response in Patient-Derived Organoid Models of Bladder Cancer，截至目前已經(jīng)有超過222篇SCI文章引用，這篇膀胱癌類器官高引文獻(xiàn)對(duì)于膀胱癌類器官重要問題進(jìn)行了深度闡述，現(xiàn)在對(duì)文章的重點(diǎn)進(jìn)行解讀：

文章圖像概述

注：

PDO：Patient Derived Organoid, 患者來源的類器官

PDOX：Patient-Derived Organoid Xenograft, PDO原位異種移植

PDXO：Patient-Derived Organoid Xenograft Organoid, 異種移植來源的類器官

PDOX與PDXO可以實(shí)現(xiàn)相互轉(zhuǎn)化

對(duì)類器官石蠟切片及其對(duì)應(yīng)的原發(fā)腫瘤組織進(jìn)行HE染色，顯示二者組織病理特征高度一致。

研究通過MSK-IMPACT平臺(tái)進(jìn)行靶向測(cè)序，對(duì)體細(xì)胞突變以及DNA拷貝數(shù)進(jìn)行檢測(cè)，了解膀胱癌類器官模型的基因組特性。分析結(jié)果確定膀胱癌類器官與原發(fā)腫瘤的突變譜高度一致，重要的是，類器官突變譜與原發(fā)腫瘤高度一致，囊括了人類膀胱癌中大多數(shù)常見的基因組改變，詳見下圖。

通過進(jìn)行相似深度測(cè)序比較它們的突變譜來評(píng)估類器官以及PDO原位異種移植和異種移植來源的類器官在培養(yǎng)中的遺傳穩(wěn)定性。單個(gè)來源的樣品之間的突變譜非常相似，腫瘤的絕大部分基因型保持穩(wěn)定，但在連續(xù)傳代培養(yǎng)和/或移植或從移植中構(gòu)建類器官過程中會(huì)丟失或獲得了部分突變。在分析每個(gè)來源的克隆組成后，發(fā)現(xiàn)保留了軀干突變，但可能會(huì)獲得或丟失亞克隆突變。因此，許多類器官在連續(xù)傳代以及隨后的異種移植和/或類器官重建過程中表現(xiàn)出克隆演化（clonal evolution），克隆演化是隨著時(shí)間推移腫瘤產(chǎn)生遺傳變化的現(xiàn)象，它是腫瘤進(jìn)展和發(fā)生耐藥的一個(gè)主要促進(jìn)因素。

為了更好地闡明腫瘤內(nèi)異質(zhì)性導(dǎo)致培養(yǎng)中克隆演化，我們對(duì)來自五個(gè)獨(dú)立類器官來源的24份樣本進(jìn)行了全外顯子組測(cè)序。外顯子測(cè)序結(jié)果與靶向外顯子測(cè)序結(jié)果高度相似，同一來源的不同樣本的突變譜高度相似，不同膀胱癌類型的來源的樣本總體突變負(fù)荷也具有相似性。此外進(jìn)行系統(tǒng)發(fā)育分析揭示了類器官以及PDO原位異種移植和異種移植來源的類器官的線性和分支腫瘤進(jìn)化模式。然而，腫瘤演化的程度因系而異。因此，這些結(jié)果表明，即使在沒有藥物治療的情況下，膀胱類器官培養(yǎng)中也會(huì)發(fā)生腫瘤演化，并且克隆演化的模式類似于體內(nèi)復(fù)發(fā)性膀胱癌。

為探討類器官評(píng)價(jià)藥物療效的臨床前模型的應(yīng)用，進(jìn)行劑量滴定分析來藥物對(duì)于類器官效果，藥物是根據(jù)其在膀胱癌治療中的臨床相關(guān)性來選擇的，包括標(biāo)準(zhǔn)治療和在臨床試驗(yàn)中測(cè)試研究的藥物。

文章描述了一個(gè)由患者來源的膀胱癌類器官生物樣本庫(kù)，它概括了人類非肌肉浸潤(rùn)性和肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌的組織病理學(xué)和分子譜特征。類器官保留了原發(fā)腫瘤的異質(zhì)性，并在傳代培養(yǎng)和異種移植過程中出現(xiàn)克隆進(jìn)化。通過患者在疾病復(fù)發(fā)前后獲得的活檢樣本，可以有效地建立類器官，這些來自復(fù)發(fā)性膀胱癌患者的類器官為研究原發(fā)實(shí)體腫瘤的腫瘤演化和藥物反應(yīng)提供了一個(gè)很好的模型系統(tǒng)，用以闡明復(fù)發(fā)的體細(xì)胞突變的生物學(xué)功能及其在介導(dǎo)轉(zhuǎn)化和促進(jìn)疾病進(jìn)展方面的作用。此外類器官可與原位異種移植高效地進(jìn)行轉(zhuǎn)換，發(fā)揮不同模型的特定實(shí)驗(yàn)優(yōu)勢(shì)。對(duì)膀胱腫瘤器官的藥物反應(yīng)分析表明，分子突變譜與治療抗性變化相關(guān)，并且可以通過體內(nèi)異種移植來驗(yàn)證藥物的特異性反應(yīng)。

整個(gè)研究表明，患者來源的膀胱腫瘤類器官代表了一個(gè)準(zhǔn)確的模型系統(tǒng)，在腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的背景下，患者的膀胱癌類器官是研究腫瘤演化和治療反應(yīng)的可靠模型。

通過在類器官篩選鑒定出的藥物可以在類器官的異種移植中得到驗(yàn)證，并且原則上可以用于指導(dǎo)膀胱內(nèi)治療。文章作者指出，下一步必須進(jìn)行“聯(lián)合”（腫瘤類器官與患者）臨床試驗(yàn)，以確定患者來源的膀胱腫瘤類器官對(duì)藥物治療的反應(yīng)是否能概括患者對(duì)體內(nèi)相同治療的反應(yīng)，證實(shí)類器官在預(yù)測(cè)腫瘤臨床藥敏方面的作用。