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新冠病毒，通常通過呼吸道感染人體，造成呼吸系統(tǒng)及人體各個器官的損傷。但與曾經(jīng)同樣造成嚴(yán)重后果的SARS病毒不同，新冠病毒是RNA病毒，在三年中不斷產(chǎn)生新的病毒變株，具有的強(qiáng)大感染能力和免疫逃逸能力。

自2019年冬季新型冠狀病毒爆發(fā)，如今已有三年，給全球經(jīng)濟(jì)、社會造成了巨大的負(fù)面影響。如何更好地減弱或防治新冠仍舊是全球范圍亟待解決的難題。

近日，英國劍橋干細(xì)胞研究所等團(tuán)隊在Nature發(fā)表了題為 FXR inhibition may protect from SARS-CoV-infection by reducing ACE2 的文章。該研究顯示，熊去氧膽酸（UDCA）可以通過影響ACE2受體的表達(dá)，保護(hù)機(jī)體免于新冠病毒感染。

新冠病毒通過表面的刺突蛋白結(jié)合人體細(xì)胞上的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE2）實現(xiàn)感染。該文章作者一直使用類器官研究膽管疾病，并將其移植到肝臟中，為治療肝臟疾病、修復(fù)捐贈器官用于移植鋪平了道路。一次偶然的發(fā)現(xiàn)讓他發(fā)現(xiàn)一種名為FXR(Farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）大量存在于膽管類器官中分子。FXR能夠直接調(diào)節(jié)ACE2受體的打開和關(guān)閉狀態(tài)。研究人員發(fā)現(xiàn)FXR是多種被新冠病毒感染的組織（包括胃腸道和呼吸系統(tǒng)）中ACE2轉(zhuǎn)錄的直接調(diào)節(jié)因子。與此同時，一種用于治療原發(fā)性膽汁性膽管炎的肝病非專利藥物熊去氧膽酸（UDCA）被發(fā)現(xiàn)可以降低FXR并關(guān)閉ACE2通道。

通過類器官模型發(fā)現(xiàn)，藥物熊去氧膽酸（UDCA）可降低人體肺、膽管細(xì)胞和腸道類器官的FXR信號并下調(diào)ACE2。在后續(xù)的體外、體內(nèi)研究顯示，UDCA介導(dǎo)的ACE2下調(diào)降低了對SARS-CoV-2感染的易感性。這種藥物針對的是宿主細(xì)胞，而不是病毒，所以它有可能預(yù)防病毒未來的新變種以及其他可能出現(xiàn)的冠狀病毒。這一發(fā)現(xiàn)為未來的臨床試驗鋪平了道路。

總結(jié)：熊去氧膽酸（UDCA）已經(jīng)在臨床上使用多年，其安全性和耐受性都很好，由于專利已過期，可以快速、大量且低成本生產(chǎn)，可能是一種負(fù)擔(dān)得起的、有效的方式，可以保護(hù)那些疫苗無效或無法獲接種疫苗的人。目前研究人員正在推進(jìn)臨床試驗的啟動，以確定在動物以及類器官中的熊去氧膽酸效果能否適用于真實世界。

由于SARS-CoV-2 表現(xiàn)出強(qiáng)烈的物種特異性、組織特異性和細(xì)胞類型特異性，使用轉(zhuǎn)化的細(xì)胞系或者動物模型對SARS-CoV-2 致病機(jī)制進(jìn)行研究是相當(dāng)困難的。而由人體組織衍生成的3D類器官模型同時具有人源性，并且能夠高度模擬人體器官和組織，可以作為疾病體外模型，使深入探究新冠病毒感染及尋找有效干預(yù)措施成為可能。

事實上，這已經(jīng)不是類器官第一次為新冠研究上做出貢獻(xiàn)了。自新冠爆發(fā)以來，為了更好地探索其感染機(jī)制和對人體組織的影響，研究者先后建立了小腸類器官、肺類器官等多種組織的人源類器官。這些類器官為新冠機(jī)制探索提供了可靠的平臺。下面就和大家分享幾個類器官在新冠研究中的應(yīng)用案例。

從2009年類器官技術(shù)元年發(fā)展至今，類器官構(gòu)建技術(shù)已經(jīng)較為成熟。近幾年，也有越來越多研究者選擇出現(xiàn)借助類器官模型輔助研究，正如本文中提到的團(tuán)隊。類器官模型作為優(yōu)秀的體外3D模型輔助新冠機(jī)制研究，助力科研轉(zhuǎn)化造福更多人。相信隨著類器官技術(shù)的突破與經(jīng)驗的積累，未來定會為科研、臨床、新藥研發(fā)等領(lǐng)域做出更多貢獻(xiàn)。