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引文

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中約有2%-3%的患者會發(fā)生HER2（人表皮生長因子受體2）突變，尤其在EGFR/ALK/ROS1三陰性NSCLC中高達(dá)6.7%。HER2突變的NSCLC患者從IV期診斷開始的中位總生存期（OS）為1.6-1.9年，而使用阿法替尼、達(dá)克替尼、來那替尼和曲妥珠單抗的臨床活性有限，因此，化療仍然是該患者群體的主要策略。然而，一線培美曲塞化療治療的HER2突變肺癌的預(yù)后較差。因此，迫切需要有效的HER2靶向藥物來改善這類患者的長期預(yù)后。

吡咯替尼是一種口服、不可逆的泛-HER受體酪氨酸激酶抑制劑（TKI），具有對抗表皮生長因子受體（EGFR）/HER1和HER2的活性。臨床前數(shù)據(jù)和I期臨床數(shù)據(jù)表明，吡咯替尼可以不可逆地抑制多個HER受體，有效抑制HER2過表達(dá)細(xì)胞的增殖。

為了研究吡咯替尼的抗腫瘤作用，研究團(tuán)隊(duì)選擇利用患者腫瘤細(xì)胞構(gòu)建類器官和異種移植物（PDX）模型在臨床前測試吡咯替尼的抗腫瘤作用。

熱評:

吡咯替尼是中國自主研發(fā)的1.1類創(chuàng)新藥，國內(nèi)首個原研EGFR/HER2靶向藥物，也是中國首個憑借Ⅱ期臨床研究獲CFDA有條件批準(zhǔn)上市的創(chuàng)新藥。它終結(jié)了進(jìn)口藥壟斷HER2靶向治療的歷史，自2018年上市以來已使無數(shù)中國晚期乳腺癌患者受益，妥妥的“國貨之光”。

研究結(jié)果與結(jié)論

作者從HER2-A775_G776YVMA插入的晚期肺腺癌患者樣本中建立的患者衍生類器官（PDO）和異種移植物模型（PDX），研究吡咯替尼的抗腫瘤活性，結(jié)果顯示，吡咯替尼在類器官和PDX都表現(xiàn)出了顯著抗癌活性，而且結(jié)果高度一致，與阿法替尼和T-DM1相比，吡咯替尼在抑制HER2外顯子20突變的肺癌生長方面顯示出更大的潛力。此外，患者對吡咯替尼具有較好的耐受性，并在每日一次400mg劑量的二期臨床研究中顯示出良好的療效。吡咯替尼在HER2外顯子20突變肺癌患者中表現(xiàn)出的顯著抗腫瘤活性值得進(jìn)一步評估。

熱評:

類器官具有擬合度高、培養(yǎng)周期短、傳代穩(wěn)定、易自動化等優(yōu)勢，具備了高通量使用的條件，是近年來科研臨床的新寵。研究中發(fā)現(xiàn)在類器官中觀察到的藥物反應(yīng)與PDX模型高度一致，因此利用患者來源的腫瘤生成類器官和動物模型對于測試未來治療干預(yù)的新化合物的潛力巨大，目前已有多個研究小組已經(jīng)證明了類器官模型在研究不同突變患者群體中的適用性。

· 研究細(xì)節(jié)1

患者來源類器官高度還原親代腫瘤特征

(A、B) 類器官明場、HE染色圖以及IHC圖 (C)類器官測序結(jié)果

小結(jié)：

團(tuán)隊(duì)從42歲女性患者身上成功地建立了患者來源的肺癌類器官，類器官H&E、IHC和免疫熒光染色結(jié)果提示類器官上皮來源，另外類器官測序結(jié)果顯示，檢出HER2A775 G776YVMA插入突變與親本腫瘤相同，構(gòu)建所得的類器官高度還原了親代腫瘤的特征。

熱評:

患者來源的類器官可以從組織、病理和基因多個層面高度還原親代腫瘤的特征，因此可以作為“患者替身”進(jìn)行試藥的類器官腫瘤藥篩模型。

· 研究細(xì)節(jié)2

吡咯替尼在類器官中的活性

(D)阿法替尼和吡咯替尼處理類器官的藥物反應(yīng)曲線 (E)類器官經(jīng)溶劑對照、阿法替尼和吡咯替尼處理后的細(xì)胞生長曲線 (F)給藥后第16天，三個重復(fù)孔類器官明場圖

小結(jié)：

類器官藥敏結(jié)果顯示與阿法替尼相比，在推薦的人體血漿濃度下，吡咯替尼能更顯著地抑制細(xì)胞生長。

熱評:

腫瘤類器官成本適中，具有培養(yǎng)成功率高、建模時間短等優(yōu)勢，在體外模型中具有明顯的綜合優(yōu)勢，尤其是進(jìn)行抗腫瘤藥的藥物敏感性檢測，基本可以滿足臨床需求。

· 研究細(xì)節(jié)3

吡咯替尼在PDX中的活性

(A)不同劑量吡咯替尼處理PDX模型的腫瘤體積曲線 (B)不同劑量吡咯替尼處理小鼠24天內(nèi)腫瘤體積的變化 (C)賦形劑對照和不同劑量吡咯替尼治療的小鼠體重變化 (D)賦形劑對照、吡咯替尼、阿法替尼和T-DM1處理PDX模型的腫瘤體積曲線 (E)小鼠經(jīng)對賦形劑對照、吡咯替尼、阿法替尼和T-DM1治療24天后腫瘤體積的變化 (F)用賦形劑對照、吡咯替尼、阿法替尼和T-DM1治療的小鼠體重變化 (G)檢測不同劑量吡咯替尼治療組在給藥后第24天血漿和腫瘤中的濃度 (H)分別于給藥后第24天檢測吡咯替尼和阿法替尼治療組血漿和腫瘤中的濃度 (I)對照組和吡咯替尼處理組HER2及其下游蛋白ERK和Akt的免疫組化染色圖

小結(jié)：

1、吡咯替尼可安全有效地抑制體內(nèi)腫瘤生長；

2、高劑量吡咯替尼表現(xiàn)出更好的耐受性，因此HER2外顯子20突變的患者更有可能從吡咯替尼的治療中獲益。

· 研究細(xì)節(jié)4

吡咯替尼在PDX中的PK/PD相關(guān)性

(A)在給藥后0、2、6、24小時檢測血漿和腫瘤中吡咯替尼的濃度 (B)吡咯替尼治療0、2、6、24 h后腫瘤組織中pHER2的代表性圖像 (C, D) Western blot分析了吡咯替尼(80 mg/kg)處理小鼠0、2、6 h后HER2及其下游蛋白ERK和Akt的蛋白 (E, F) IHC分析了吡咯替尼(80 mg/kg)給藥后0,2,6 h小鼠HER2及其下游蛋白ERK和Akt的蛋白

小結(jié)：

吡咯替尼血藥濃度在給藥后2小時達(dá)到峰值，在給藥6 h后在腫瘤中濃度達(dá)到最大值，同時最大程度抑制了HER2及其下游蛋白的表達(dá)。

· 研究細(xì)節(jié)5

HER2突變型肺癌患者對吡咯替尼的臨床反應(yīng)

(A, B)與每一種HER2突變相對應(yīng)的目標(biāo)病變和無進(jìn)展生存(PFS)圖的基線最佳變化百分比 (C)在15名患者隊(duì)列中觀察到HER2突變的分布 (D)本研究15例患者的治療時間 (E) 78歲HER2-A775_G776YVMA插入晚期肺癌患者的計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT) (F) 53歲HER2-A775_G776YVMA插入晚期肺癌患者的CT掃描

小結(jié)：

II期臨床研究顯示，吡咯替尼對HER2突變型肺癌患者的治療效果較好，在15名可接受療效評估的患者中，ORR為53.3%，中位PFS時間為6.4個月，而且耐受性良好(無3級或4級不良事件)。

精科亮點(diǎn)

精科醫(yī)學(xué)作為國內(nèi)類器官技術(shù)轉(zhuǎn)化先行者，對于肺癌類器官的相關(guān)研究與臨床應(yīng)用更是走在行業(yè)前列，我們在肺癌類器官培養(yǎng)上積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，目前已完成千余例樣本的建模與建庫，所培養(yǎng)的肺癌類器官庫樣本類型全面。其中基于穿刺活檢組織的微量建模培養(yǎng)成功率極高，同時可以實(shí)現(xiàn)穿刺標(biāo)本的“一樣兩檢”（類器官藥敏＋NGS）。精科擁有自主研發(fā)的肺癌類器官培養(yǎng)技術(shù)，能夠有效地延長樣本保護(hù)期，擴(kuò)大地域覆蓋面。此外我們還和多家醫(yī)院和科研機(jī)構(gòu)開展科研與臨床合作。目前我們已經(jīng)在類器官建模方法、類器官鑒定、藥物敏感性檢測方法、類器官共培養(yǎng)等多個重要技術(shù)上實(shí)現(xiàn)突破，并已建立相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)。

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