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結(jié)直腸癌（CRC）是世界第三大常見(jiàn)癌癥，是我國(guó)發(fā)病人數(shù)第二高的癌癥，僅次于肺癌。且近幾年發(fā)病率和死亡率都呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，雖針對(duì)結(jié)直腸癌EGFR突變研發(fā)的靶向藥在一定程度上改善了患者的生存，但仍有大量患者攜帶KRAS突變，無(wú)法從中受益，因此新的靶向治療的開(kāi)發(fā)至關(guān)重要。

 研究背景 

結(jié)直腸癌的病變與一系列基因突變有關(guān)，其中APC和KRA就是其中常見(jiàn)的突變基因。APC功能的喪失是大腸癌發(fā)生的早期事件之一，約85%的結(jié)直腸癌存在APC的缺陷。同時(shí)，45%的CRC會(huì)發(fā)生KRAS突變，并驅(qū)動(dòng)CRC進(jìn)展。APC丟失和KARS的突變協(xié)同誘導(dǎo)結(jié)直腸癌的耐藥性，增加治療難度，因此，迫切需要針對(duì)APC/KRAS突變的結(jié)直腸癌新療法。合成致死篩選結(jié)果顯示CRISPR/Cas9敲除膽固醇生物合成基因與細(xì)胞活力的不相容，證明了膽固醇生物合成對(duì)腫瘤發(fā)展至關(guān)重要[6]。但是他汀類(lèi)藥物對(duì)于CRC的治療效果有限，然而目前尚未清楚影響APC/KRAS突變型結(jié)直腸癌的是膽固醇生物合成途徑中哪些中間代謝物影響后續(xù)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。為此，研究團(tuán)隊(duì)展開(kāi)試驗(yàn)旨在確認(rèn)影響APC/KRAS突變型CRC的膽固醇代謝途徑和驗(yàn)證PCSK9對(duì)APC/KRAS突變型結(jié)直腸癌的影響。

而類(lèi)器官技術(shù)由于其能夠最大程度還原體內(nèi)細(xì)胞三維結(jié)構(gòu)和原代組織的生理學(xué)、組織學(xué)、遺傳學(xué)等特征在近幾年倍受科研人員和臨床醫(yī)生的歡迎。近些年，越來(lái)越多學(xué)者對(duì)利用類(lèi)器官模型得到的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表達(dá)高度認(rèn)可并運(yùn)用于研究中。

今天，小編就來(lái)帶大家看一篇2022年7月發(fā)布于Nature子刊的一篇名為The cholesterol uptake regulator PCSK9 promotes and is a therapeutic target in APC/KRAS-mutant colorectal cancer （IF:11.8780)的APC/KRAS結(jié)直腸癌新治療靶點(diǎn)機(jī)制研究前沿文章。

團(tuán)隊(duì)研究確定PCSK9是調(diào)節(jié)膽固醇穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵基因，PCSK9過(guò)表達(dá)可誘導(dǎo)癌變減少膽固醇攝取，在APC/KRAS突變型CRC中誘導(dǎo)膽固醇從頭生物合成，并伴有香葉基香葉基二磷酸（GGPP）增加，該代謝產(chǎn)物可激活KRAS/MEK/ERK級(jí)聯(lián)反應(yīng)以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。團(tuán)隊(duì)利用CRC等基因細(xì)胞系、類(lèi)器官和異種移植模型驗(yàn)證了PCSK9抑制劑對(duì)APC/KRAS突變型CRC腫瘤的靶向殺傷效果，特別是與辛伐他汀聯(lián)合使用，表明PCSK9是大部分CRC患者的治療靶點(diǎn)，而且PCSK9過(guò)表達(dá)可預(yù)測(cè)APC/KRAS突變型CRC患者的生存率較差。

 研究思路 

 研究結(jié)果 

圖2  PCSK9抑制劑對(duì)人APC/KRAS突變型CRC類(lèi)器官有顯著抑制作用

圖3  通過(guò)qPCR和Wastern blot確定抑制膽固醇的生物合成途徑

圖4  PCSK9抑制劑對(duì)結(jié)直腸類(lèi)器官ABCA1沒(méi)有抑制作用

圖5  PCSK9抑制劑對(duì)KRAS野生型類(lèi)器官?zèng)]有影響

在驗(yàn)證PCSK9抑制劑能夠在體內(nèi)外抑制突變型結(jié)直腸癌發(fā)展的實(shí)驗(yàn)中，運(yùn)用了患者來(lái)源的APC/KRAS突變型CRC類(lèi)器官進(jìn)行試藥，發(fā)現(xiàn)PCSK9抑制劑對(duì)類(lèi)器官具有顯著抑制作用，而PCSK9抑制劑對(duì)非PC/KRAS突變型CRC類(lèi)器官則沒(méi)有抑制作用或無(wú)影響。

 研究亮點(diǎn) 

研究證明膽固醇攝取調(diào)節(jié)因子PCSK9是APC/KRAS突變型結(jié)直腸癌的致癌因子。APC/KRAS突變型結(jié)直腸癌通過(guò)誘導(dǎo)PCSK9過(guò)度表達(dá)促進(jìn)癌癥發(fā)生發(fā)展進(jìn)程。此外，PCSK9可以與他汀類(lèi)藥物聯(lián)合靶向用藥，從而達(dá)到抑制APC/KRAS突變的結(jié)直腸癌發(fā)展的效果。明確PCSK9可能是APC/KRAS突變大腸癌的致癌因子和潛在治療靶點(diǎn)。

 前景展望 

從2009年類(lèi)器官技術(shù)元年發(fā)展至今，類(lèi)器官構(gòu)建技術(shù)已經(jīng)較為成熟，逐漸成為科研、臨床、生產(chǎn)等多領(lǐng)域中的熱門(mén)助手。2013年，類(lèi)器官技術(shù)被Science評(píng)為年度生命科學(xué)技術(shù)。2019年，Science, Nature, Cell相繼推出類(lèi)器官特刊。2021年，疾病類(lèi)類(lèi)器官模型被列為我國(guó)“十四五”首批重點(diǎn)專(zhuān)項(xiàng)。2022年7月10日，國(guó)內(nèi)首個(gè)類(lèi)器官領(lǐng)域?qū)＜夜沧R(shí)正式發(fā)布，推動(dòng)類(lèi)器官藥敏技術(shù)更好幫助臨床精準(zhǔn)治療。近幾年，期刊上也越來(lái)越多出現(xiàn)借助類(lèi)器官模型輔助研究的高質(zhì)量科研文章。就如本文章，研究團(tuán)隊(duì)就在論證過(guò)程中運(yùn)用了類(lèi)器官實(shí)驗(yàn)的結(jié)果為結(jié)論提供證據(jù)。相信隨著類(lèi)器官技術(shù)的突破與經(jīng)驗(yàn)的積累，結(jié)合產(chǎn)學(xué)研醫(yī)的跨界合作，類(lèi)器官技術(shù)一定會(huì)不斷地在推動(dòng)下向前發(fā)展，為科研、臨床、新藥研發(fā)等領(lǐng)域做出更多貢獻(xiàn)。

 精科類(lèi)器官亮點(diǎn) 

精科醫(yī)學(xué)作為國(guó)內(nèi)類(lèi)器官技術(shù)轉(zhuǎn)化先行者，對(duì)結(jié)直腸癌類(lèi)器官的相關(guān)研究與臨床應(yīng)用更是走在行業(yè)前列。我們?cè)诮Y(jié)直腸癌類(lèi)器官（原位以及轉(zhuǎn)移灶）培養(yǎng)方面積累了豐富經(jīng)驗(yàn)，且擁有成熟的癌組織超微量建模技術(shù)，一份微量樣本可以同時(shí)實(shí)現(xiàn)類(lèi)器官建模和NGS測(cè)序，能夠在少量樣本的情況下為患者提供更多檢測(cè)服務(wù)，給臨床患者帶來(lái)更大獲益。此外，我們還和多家醫(yī)院和科研機(jī)構(gòu)開(kāi)展科研和臨床合作。目前我們已經(jīng)在類(lèi)器官微量建模、類(lèi)器官鑒定、藥物敏感性檢測(cè)方法、類(lèi)器官共培養(yǎng)等多個(gè)重要技術(shù)上實(shí)現(xiàn)突破，并已建立相關(guān)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)。

PIC. 依次為 精科腸癌類(lèi)器官HE圖片（圖a） 精科腸癌類(lèi)器官熒光照片（圖b-c） 精科類(lèi)器官平臺(tái)用于超微量建模的腸癌肝穿樣本圖（圖d）