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2022-07
引文
乳腺癌是全球女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，2020年全球乳腺癌新發(fā)病例高達(dá)226萬例，超過肺癌成為全球第一大腫瘤，嚴(yán)重威脅女性健康。經(jīng)二代測序證實(shí)，乳腺癌具有高度異質(zhì)性。面對晚期轉(zhuǎn)移的乳腺癌，醫(yī)生基于臨床病理特征以及激素受體、生長因子表達(dá)所制定的方案并非適用于所有患者。此時，乳腺癌類器官的構(gòu)建和應(yīng)用為提高臨床用藥準(zhǔn)確性有效性帶來了福音。
乳腺癌類器官的成功構(gòu)建，最大程度還原了乳腺癌細(xì)胞在體內(nèi)的組織和分子特性。乳腺癌類器官所具有的取材方便、培養(yǎng)周期短、遺傳穩(wěn)定等特點(diǎn)不僅讓它成為“替身試藥”的好選擇，還能同時讓它在乳腺癌發(fā)病機(jī)制研究、個體化治療、新藥開發(fā)等領(lǐng)域發(fā)揮重要作用。今天，就由小編帶大家看看乳腺癌類器官在臨床和科研方面的具體應(yīng)用。
藥物篩選
▲乳腺癌類器官的主要用途之一是藥物敏感檢測。
在乳腺癌治療方式中，靶向藥物治療是一個重要的組成部分。SACHS 等利用乳腺癌類器官生物樣本庫，對作用于靶向 HER 信號通路的藥物 ( 如阿法替尼、吉非替尼、依維莫司、AZD8055 等 )、腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑 ( 如奧拉帕尼、尼拉帕尼等 ) 進(jìn)行了藥敏檢測。他們發(fā)現(xiàn)，多數(shù) HER2 依賴的類器官對 HER2 靶向治療敏感，而 HER2 陰性的類器官是耐藥的。多個實(shí)驗(yàn)也證明了耐藥機(jī)制存在于類器官中，與人源性腫瘤異種移植模型和臨床研究一致。
因此，在對晚期癌癥病人選擇用藥方案時，采用乳腺癌類器官作為“替身”試藥成為了很好的選擇。類器官“替身”試藥對臨床治療具有啟示意義。在適當(dāng)時機(jī)應(yīng)用類器官藥敏檢測，把類器官藥敏檢測結(jié)果和基因檢測結(jié)果相結(jié)合進(jìn)行分析，盡早獲得有效藥物的信息，能避免盲目用藥和延誤治療，對患者個性化用藥具有深遠(yuǎn)意義。
? 圖片來源網(wǎng)絡(luò)
▲類器官助力晚期乳腺癌患者顯著獲益
? 案例來源：精科醫(yī)學(xué)3D類器官培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)室
精科案例
性別 | 年齡 |
臨床診斷 | |
臨床分期 | |
受體表達(dá) | |
既往病史 | |
藥物史 | |
樣本類型 |
類器官藥敏檢測結(jié)果
藥敏后調(diào)整用藥
多西他賽、吡咯替尼、曲妥珠單抗
治療后療效評估
部分緩解（PR）
總結(jié)
結(jié)合類器官藥敏結(jié)果以及臨床診療指南，醫(yī)生采取了TH+吡諾替尼的用藥方案，用藥后臨床患者達(dá)PR，這與類器官藥篩預(yù)測結(jié)果一致。藥篩提示，起主要作用的是多西他賽，赫賽汀的單用療效可能較低，這可能與病人既往曾用赫賽汀有關(guān)，提示患者對赫賽汀出現(xiàn)了一定的耐藥性。醫(yī)生沒有采用長春瑞濱是考慮到其毒副作用較大，但若后期患者病情出現(xiàn)了進(jìn)展，根據(jù)藥篩結(jié)果，長春瑞濱將是較好的備選項(xiàng)。
上述案例中，患者許女士通過類器官藥敏檢測的結(jié)果對后續(xù)用藥方案進(jìn)行調(diào)整。根據(jù)精科醫(yī)學(xué)回訪得知，后續(xù)治療中許女士腫瘤指標(biāo)持續(xù)下降，生活質(zhì)量有所改善。乳腺癌類器官“替身”試藥幫助患者更精準(zhǔn)擬定用藥方案，讓患者少走彎路，少受痛苦，實(shí)現(xiàn)個性化精準(zhǔn)醫(yī)療。
機(jī)制研究
除了藥敏檢測以外，乳腺類器官也被用來進(jìn)行與腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移相關(guān)的信號通路研究。DEKKERS 等獲取正常乳腺組織上皮，并進(jìn)行長期培養(yǎng)與擴(kuò)增，借助的CRISPR/Cas9 基因編輯技術(shù)，靶向敲除乳腺癌相關(guān)抑癌基因并借此成功評估了單個基因突變的致瘤能力。乳腺類器官突變成乳腺癌類器官的過程重述了腫瘤發(fā)生過程，協(xié)助了乳腺癌發(fā)病機(jī)制的研究。這也是乳腺癌類器官應(yīng)用中協(xié)助研究疾病機(jī)制方面的一個典型例子。
目前，對乳腺癌機(jī)制的研究比較缺乏。乳腺癌類器官技術(shù)的推廣應(yīng)用將有助于進(jìn)一步識別新的癌癥驅(qū)動基因和新的藥物靶點(diǎn)，將有助于更好地理解乳腺腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移和耐藥的機(jī)制。
新藥研發(fā)
除了藥物篩選和機(jī)制研究，乳腺癌類器官還常被應(yīng)用于新藥研發(fā)。目前乳腺癌的治療雖然取得了一些進(jìn)展，但癌癥依舊是全世界的一大健康難題。除預(yù)防和早期診斷之外，在癌癥的防治上還需要更多創(chuàng)新靶向療法。然而新藥研發(fā)并不是一件容易的事，將創(chuàng)新科學(xué)轉(zhuǎn)化為有效療法是新藥上市之路的一大瓶頸。這背后的原因之一在于使用的癌癥模型往往不能很好地復(fù)制腫瘤的組織復(fù)雜性與遺傳異質(zhì)性。類器官平臺的建立使這一情況出現(xiàn)了轉(zhuǎn)機(jī)，并且類器官在機(jī)制研究中新發(fā)現(xiàn)的基因或許是新藥物治療的靶點(diǎn)。
利用類器官平臺對研發(fā)的新藥進(jìn)行大規(guī)模測試。建立大規(guī)模乳腺癌類器官生物樣本庫，能夠?yàn)檠芯空咛峁┬滤帨y試平臺，從而顯著縮短樣本收集、受試人群招募的時間，降低前期研究成本。對于患者而言，如果類器官測試能取代新藥研發(fā)Ⅰ期、Ⅱ期試驗(yàn)，則能避免對受試人群帶來的潛在損害。未來，進(jìn)一步優(yōu)化類器官平臺上的新藥篩選流程，無疑將更快、更好地把個體化療法帶向臨床。
從2009年類器官技術(shù)元年至今，類器官技術(shù)在研究人員的探索中不斷改進(jìn)、提升。類器官技術(shù)發(fā)展過程中產(chǎn)出的應(yīng)用價值與科研成果，使得類器官技術(shù)受到的關(guān)注逐年增加。2013年，類器官技術(shù)被Science評為十大技術(shù)突破。2019年，Science,Nature, Cell相繼推出類器官特刊。2021年，疾病類器官模型被列為我國“十四五”首批重點(diǎn)專項(xiàng)。
如今，在各項(xiàng)前沿疾病機(jī)制研究和臨床用藥中也越來越多看到類器官技術(shù)的身影。相信未來類器官技術(shù)也將會憑借其優(yōu)勢在科研與臨床領(lǐng)域綻放更大的光彩。
精科醫(yī)學(xué)
精科醫(yī)學(xué)作為國內(nèi)類器官技術(shù)轉(zhuǎn)化先行者，對于乳腺癌類器官的相關(guān)研究與臨床應(yīng)用更是走在行業(yè)前列，我們在乳腺癌類器官培養(yǎng)上積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，目前已完成千余例樣本的建模與建庫，其中基于穿刺活檢組織的微量建模就高達(dá)6成。此外我們還和多家醫(yī)院和科研機(jī)構(gòu)開展科研與臨床合作，涉及乳腺癌新輔助治療、后線治療、復(fù)發(fā)難治等多個方向，其中多份重磅研究成果或已經(jīng)發(fā)表或正在準(zhǔn)備投稿階段。目前我們已經(jīng)在類器官建模方法、類器官鑒定、藥物敏感性檢測方法、類器官共培養(yǎng)等多個重要方法學(xué)上實(shí)現(xiàn)突破，并已建立相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)，此外我們還同步開發(fā)了乳腺癌類器官的培養(yǎng)試劑盒。
參考文獻(xiàn)：
[1] 李圓, 何偉麗, 王寧霞,等. 類器官模型在乳腺癌中的研究進(jìn)展[J]. 中國病理生理雜志, 2021, 37(10):5.
[2] 焦慧, 張一寧, 宋雨晴,等. 乳腺癌類器官研究進(jìn)展及臨床應(yīng)用前景[J]. 中國組織工程研究, 2021, 25(7):7.
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